Dengan tiga yang berbeda, namun benang cerita terjalin, masing-masing dengan pasangan mereka sendiri protagonis baik untuk bermain solo atau co-op, baik offline maupun online, tidak hanya akan memberikan 6 Resident Evil kedua perspektif yang berbeda dan gaya gameplay tetapi, dengan diperkenalkannya pemain Crossover inovatif mekanik akan dapat bekerjasama dan berbagi kengerian. Pada saat-saat penting selama pertandingan, hingga empat pemain bisa bergabung bersama-sama secara online untuk mengatasi situasi tertentu, dengan beberapa tahapan melihat kemitraan yang biasa swap untuk lebih meningkatkan kedalaman gameplay.

Beberapa karakter dan alur cerita terjalin - Pengalaman horor bermain sebagai Leon S. Kennedy, anggota BSAA Chris Redfield, dan putra Albert Wesker, Jake Muller, dengan mitra masing-masing agen pemerintah AS Helena Harper, BSAA anggota Piers Nivans dan Sherry Birkin.

Zombie membuat kembali ke seri Resident Evil, tapi sekarang dapat berjalan, melompat pada pemain dan bahkan menggunakan senjata, membuat mereka jauh lebih menantang daripada di pertandingan sebelumnya.

Horror pada skala global - Tidak lagi terbatas pada lokasi tertentu, wabah virus C-di seluruh dunia dengan tindakan yang terjadi di Amerika Utara, Eropa Timur dan Cina.